Ataxie: Schaltkreis-Defizite im Kleinhirn triggern Zellsterben

In ihrer neuen Studie identifizieren Sabine Liebscher, Smita Saxena und ihre Teams Störungen in Schaltkreisen des Kleinhirns als wichtige Auslöser der Spinozerebellären Ataxie Typ 1.

Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1) ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die überwiegend im Erwachsenenalter auftritt. Hauptsymptome der Krankheit sind Störungen des Gangs, der Koordination sowie der Sprache und der Augenbewegungen. Mit fortschreitender Erkrankung sind die Patientinnen und Patienten auf den Rollstuhl angewiesen und ihre Lebenserwartung ist oft deutlich verkürzt.

Die Ursache der Krankheit ist ein Gendefekt, der zur Folge hat, dass in das Protein Ataxin-1 eine lange Kette an Polyglutaminen eingebaut wird. Das fehlerhafte Protein bewirkt auf noch ungeklärte Weise das Absterben der Purkinje-Zellen, der größten Nervenzellen (Neuronen) des Kleinhirns. Der Verlust dieser Zellen ruft die charakteristischen Krankheitssymptome hervor.

Sabine Liebscher, Smita Saxena und ihre Teams gingen der Frage nach, warum bei SCA1-Patienten selektiv die Purkinje-Zellen absterben, während andere Nervenzellen scheinbar nicht betroffen sind. In einem Mausmodell der SCA1-Erkrankung stellten sie fest, dass Interneurone der Molekularschicht, eine Gruppe von Neuronen im Kleinhirn, die an der Kontrolle der Aktivität der Purkinje-Zellen beteiligt ist, übererregbar sind. Sie konnten zeigen, dass diese Hyperaktivität das Absterben der Purkinje-Zellen auslöst. Ein Unterdrücken der Aktivität der Interneurone der Molekularschicht wiederum lindert die Krankheitssymptome und verlangsamte das Fortschreiten der Erkrankung.

Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass Störungen in Schaltkreisen im Kleinhirn entscheidend zur Entstehung von SCA1 beitragen. Die wichtige Rolle, die die Interneurone der Molekularschicht dabei spielen, war bisher unbekannt. Diese Erkenntnisse sind ein wichtiges Puzzleteil zu einem besseren Verständnis der Krankheitsentstehung auf molekularer, zellulärer und Schaltkreis- Ebene, das für die Entwicklung neuer Diagnose- und Therapieansätze essentiell ist.

Publikation: Pilotto et al.: Early molecular layer interneuron hyperactivity triggers Purkinje neuron degeneration in SCA1, Neuron 2023